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胃癌

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胃癌前病变病因多端 但瘀血为其主要发病机制

中医中药秘方网 www.21nx.com 发布时间:2018-03-19
活血化瘀对胃癌前病变疗效的理论机制探讨

胃癌前病变( precancerous lesions of gastric cancer, PLGC) , 是指一类容易发生癌变的胃黏膜病理组织学 变化, 包括肠上皮化生( intestinal metaplasia, IM) 和异 型增生( dysplasia, Dys) , 常伴存于慢性萎缩性胃炎 ( chronic atrophic gastritis, GAS) 疾病。不少研究表明, 血瘀是 PLGC 的主要病机之一, 活血化瘀是治疗 PLGC 的常法, 并在一定程度上能阻止 PLGC 的发展 [1 -2 ] , 但 发挥疗效的作用机制尚不十分清楚。兹本文仅就活血 化瘀对 PLGC 发挥疗效的理论机制试作探讨如下。

1 PLGC 病因多端, 但瘀血为其主要发病机制

尽管中医无 PLGC 之说, 但根据其临床表现, 将其 归属于“胃痞” “胃痛” 病证范畴。清顾靖远《顾氏医 镜》 ( 卷十四) 曰 : “胃痛之因亦异, 有因气郁、 因血瘀, 有因食积、 因痰饮、 因寒、 因火……因虚之不同” ; 可以 看出, 与 PLGC 相关之胃痛一证, 虽病因多端, 病机复 杂, 但瘀血为其重要的病理环节之一。众所周知, PL- GC 为慢性疾患, 病程缠绵, 病势反复, 中医自古有“久 病入络 ” 、 “久病多瘀” 之说, 且若风热燥邪伤胃, 灼伤 胃络, 可形成离经之瘀血; 寒凝血行郁滞, 亦可见胃络 血瘀; 饮食所伤, 脾运失健, 久则致气机阻滞, 形成血 瘀 ; “情志失调, 郁伤牌之络, 致败血瘀留” ( 清沈金鳌 《沈氏尊生书》 ) ; 从病机角度来看, 若脾胃气虚, 血行 无能, 尚可致瘀; 肝气郁滞, 疏泄失职, 行血不畅, 亦能 致瘀; 肝胃郁热, 瘀阻血络, 终成瘀血; 胃阴不足, 津枯 血涩, 凝而致瘀。故有人认为, 外邪、 七情、 脾胃虚弱等 多种因素皆可致瘀 [1 ] , 亦即如清叶天士《临证指南医 案》 所曰: 胃疾“久痛在络, 气血皆窒” 。此外, PLGC “瘀血致病说” 亦得到了广泛的认可, 如有人认为, 属 PLGC 的慢性萎缩性胃炎( CAG) 病程漫长, 病情迁延,反复难愈, 久病入络, 络伤则血痹, 络阻而成瘀 [2 ] ; 亦有 学者认为, 胃黏膜上皮遭到反复损害后导致黏膜固有 腺体萎缩, 甚至消失, 是由气及血的渐变过程, 瘀血阻 络是其重要的病理改变 [1 ] 。尚有学者认为, CAG 病久 则胃黏膜腺体血运障碍, 营养匮乏, 导致胃黏膜固有腺 体萎缩, 肠上皮化生等瘀阻胃络之证候 [3 ] 。我们认为, 血瘀是 PLGC 主要原因( 继发因素) , 也是其病理变化 的结果之一, 血瘀始终贯穿在 PLGC 病理过程之中, 这 一 PLGC 血瘀病机理论奠定了活血化瘀法治疗胃癌前 病变的理论基础。

2 PLGC 临床多见血瘀表现, 内镜下亦显瘀血征象

众所周知, 胃络瘀血证的主要表现有胃脘胀满, 刺 痛, 痛处拒按, 痛有定处, 舌质黯红或有瘀点瘀斑 [4 ] , 观 之临床, 此类证候群为 PLGC 所常见, 表明血瘀证候是 PLGC 主要中医证候之一。有人曾对 PLGC 患者舌诊研 究发现, 此类患者多有舌质黯红或青紫瘀斑、 舌有裂纹、 舌下络脉扭曲、 扩张及瘀点等瘀血特点 [5 ] ; 而我们前期 对 9995 例 CAG 中医证型构成分布的研究发现, 在肝胃 不和型、 气滞血瘀型、 肝胃郁热型、 脾胃湿热型、 脾胃虚 弱型和胃阴不足等 9 种证型构成中, 气滞血瘀型( 或称 胃络瘀血/瘀血阻络型) 列居第二( 构成比为 16. 81%) , 并认为气滞血瘀型构成比的升高与瘀血阻滞胃络贯穿 整个病程的病理机制有关 [6 ] 。PLGC 常见与血瘀相关的 临床症状一定程度上佐证了瘀血为其发病的主要病机, 同时又为确定气滞血瘀是 PLGC 主要中医证型提供了 依据。我们认为, 血瘀尽管是 PLGC 发病的主要病机, 同时也是发病过程中主要的病理产物。 不少研究表明, 瘀血与胃黏膜腺体萎缩、 肠化和不 典型增生的内镜下表现相关, 并形成了胃镜下胃络瘀 阻证候表现, 如胃黏膜萎缩的表现为花斑样改变、 血管 扭曲、 血管壁显露、 黏膜色暗或灰暗 [7 -8 ] ; 而肠化和不 典型增生胃镜下则常见胃黏膜红白相间, 树枝样血管, 色暗红, 黏膜呈颗粒状或结节样增生, 这些内镜下特征 均构成了胃络瘀阻证候表现 [9 ] , 并认为可将 PLGC 内 镜下征象视为血瘀证辨证诊断的微观指标之一。可 见, 临床常见的瘀血症状和内镜下显现的血瘀征象一 定程度上已能证实 PLGC “瘀血相关致病说” , 并为 PL- GC 建立活血化瘀的治疗大法提供了临床依据。

3 与血瘀相关微观指标的异常变化, 影响着 PLGC 的发生和发展

随着对生物学指标变化与中医病证相关研究的深 入, 血液流变学异常与中医血瘀证的相关性已得到肯 定, 2016 年中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会 制定的《实用血瘀证诊断标准》 已明确将“血液流变 性、 凝血、 纤溶、 微循环等理化异常” 定性为“血循环瘀 滞” , 为中医辨证诊断的重要依据之一。不少研究表 明, PLGC 的发病存在着血液流变学异常、 微循环障碍 等相关指标的变化, 与血瘀相关微观指标的异常影响 着 PLGC 的发生和发展。如有人研究发现, CAG 患者 全血高切、 低切比黏度、 全血还原比黏度、 红细胞电泳、 纤维蛋白原等均高于正常人, 且血液流变异常与萎缩 轻重程度成正相关, 表明 CAG 患者存在高黏状态, 并 影响微循环灌注, 胃黏膜血流异常能加重萎缩病 变 [10 ] ; 也有研究发现, PLGC 存在甲皱微循环管袢形 态、 管袢流态、 管袢状态等方面异常, 并认为血液高凝 状态是胃黏膜萎缩的主要因素之一 [11 ] , 在 PLGC 证型 结构与病情轻重的比较中, 血瘀证型胃黏膜增生和肠 化程度较其他证型为重。可见, 血液流变学、 微循环障 碍等微观指标的异常影响着血瘀证候的形成和病机变 化, 并影响着 PLGC 的发生和发展。

新近, 有学者开始将相关基因蛋白等分子生物学 指标与 PLGC 瘀血证候的相关性进行了探索, 有研究 发现 PLGC 患者胃黏膜组织 P21、 C - erbB - 2 基因阳 性表 达 与 血 瘀 证 相 关 [12 ] ; C0X - 2 [13 ] 、 PCNA、 Ki - 67 [14 ] 、 Bcl - 2 癌基因、 p53 抑癌基因 mRNA [15 ] 等蛋白 表达与血瘀型证轻重具有相关性, 并认为可以将上述 指标作为血瘀证辨证诊断的参考指标之一。我们认 为, 其结果一定程度上说明, 与血瘀证相关的一些分子 生物学指标的异常表达和变化, 在 PLGC 的发生发展 的病理过程中扮演着重要的角色, 血瘀相关微观指标 的异常与 PLGC 发生发展的相关性, 为确立活血化瘀 为 PLGC 的主要治法提供了科学依据。

4 活血化瘀对 PLGC 的疗效作用与所含中药的药理 作用相关

一般认为, 中医方药发挥的疗效作用在用药符合 传统中医 “理、 法、 方、 药” 和中药“四气五味 ” “升降沉 浮” 及 “君臣佐使” 功效理论基础上, 与其辨证论治的 准确性相关, 但亦与方剂药物所含有效成分和所具有 的药理作用相关 [16 ] 。随着对活血化瘀药理学研究的 深入, 发现该类药物具有改善血液流变学和微循环、 调 节免疫功能、 抑制肿瘤等药理学作用, 且与 PLGC 的疗 效机制相关 [17 ] 。有研究表明, 丹皮、 赤芍、 川芎、 五灵 脂、 延胡索等大部分活血化瘀药对免疫系统具有正向 调节作用, 丹参、 益母草、 牛膝等活血类药则具有免疫 双向调节功能 [17 ] ; 活血化瘀类方剂药物既能改善微循 环和胃黏膜局部血流量且又能修复血管内皮细胞损 伤, 抑制其增殖, 有效改善组织缺血缺氧的“血瘀” 状 态, 从而阻止 PLGC 的进一步发展 [18 ] 。此类药物的抗 癌作用, 主要体现在①减弱血小板凝聚和黏着, 使肿瘤 细胞不易在血液中停留、 聚集、 种植, 如赤芍、 丹参、 地 鳖虫、 桃仁、 红花等组成的活血化瘀复方可降低荷瘤小 鼠血浆 TxB 水平, 通过抑制瘤细胞与血小板黏合与血 管壁黏附而阻止转移的发生; ②改善微循环, 如莪术、 虎杖、 穿山甲、 凌霄花等通过促纤溶、 抑制血小板聚集, 改善微循环等多种途径改善血液高凝状态, 并且使毛 细血管退化及改善循环中的免疫识别 [19 ] 。其对活血 化瘀类方药药理作用的研究, 从药理学角度一定程度 上解释了活血化瘀法对 PLGC 发挥的疗效机制。

随着分子生物学技术和方法的引入, 通过对活血 化瘀对癌相关基因蛋白的调控作用的研究, 进一步揭 示了其发挥疗效可能存在的分子机制。如活血化瘀代 表药三七能改善 PLGC 大鼠的胃液分泌功能、 增加胃 黏膜血流量、 对抗氧自由基损伤 [20 ] ; 但亦能对 EGFR、 C - erbB -2、 H - ras、 Bcl - 2 等癌基因表达异常具有调 节作用 [21 ] , 并能减弱原癌基因 C - myc 的表达, 增强抑 癌基因 P16 的表达, 从而发挥治疗 PLGC 作用 [22 ] 。亦有人证实, 活血化瘀药( 丹参、 赤芍、 川芎、 莪术) 能调 控 CAG 大鼠胃黏膜细胞核内相关嗜银蛋白 ( Ag- NOR) 、 增殖细胞核抗原( PCNA) 的增殖、 凋亡 [23 ] 。尚 有研究认为, 活血类药物对 PLGC 的疗效作用可能与 减少 NF - kB 信号通路抑制 CyclinD1 [24 ] 、 上调 PTEN 和下调 Notch1、 β - catenin 表达 [25 ] 等机制相关。此类 分子作用的研究探索, 为进一步解释活血化瘀对 PL- GC 的分子作用机制提供了新的方法和思路。上述对 活血化瘀类中药的药理作用的撷要和分析, 为解释活 血化瘀法对 PLGC 的疗效作用提供了实验依据。

观之临床, 活血化瘀法及其方药治疗 PLGC 已逐 渐得到广泛的应用, 活血化瘀法疗效的反馈亦佐证了 活血 化 瘀 法 是 治 疗 PLGC 的 主 要 方 向 和 重 要 环 节 [26 -27 ] 。我们曾按 GCP 规范及 EMD 原则, 采用活血 化瘀兼治治法的益气活血方对 80 例 CAG 患者进行了 随机双盲双模拟、 平行对照的临床疗评价研究, 结果在 改善症状积分、 胃镜萎缩分级及病理萎缩分级积分方 面取得了潜在的疗效优势 [28 ] 。我们认为, 瘀血为 PL- GC 主要发病机制, 血瘀证候相关的临床症状和内镜下 瘀血征象为 PLGC 所常见, 与血瘀证相关微观指标的 异常变化, 影响着 PLGC 的发生和发展, 活血化瘀法及 其方药对 PLGC 的疗效作用是建立在辨证论治的基础 上, 并与其所含药物的药理作用相关, 将活血化瘀作为 PLGC 治疗大法有其理论基础, 至于活血化瘀对 PLGC 作用机制的微观靶点有待进一步研究。

来源:辽宁中医杂志 作者:刘宇旻 朱方石
Tag标签: 胃癌(68)

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