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施杞防治慢性筋骨病学术思想与研究

中医中药秘方网 www.21nx.com 发布时间:2017-05-16
随着社会人口老龄化以及慢性劳损的增加, 慢性 筋骨病已成为影响中老年人群健康及生活质量的重要 因素。目前, 全世界约有 2 亿人患骨质疏松症, 其发病 率已跃居世界各种常见病的第 7 位 [1 ] 。颈腰痛更是常 见病、 多发病, 发病率高, 严重者可致残 [2 ] 。 施杞教授带领团队开展长期的临床研究, 不断探 索 “气血兼顾、 脏腑同治、 筋骨并重” 理论的科学内涵, 总结慢性筋骨病从气血、 脏腑、 筋骨论治的内在规律和 临床指导意义 [3 ] , 认为“气虚血瘀、 肾亏精衰、 髓空骨 损” 是筋骨退变的重要病理基础。在深入系列研究的基础上, 逐渐形成了“以气为主, 以血为先, 痰瘀并祛, 内外兼治, 筋骨并重, 脏腑调摄, 动静结合, 身心同治” 的防治法则, 创立了“调和法” 和“调衡法” 系列防治技 术和方案, 提高了临床治疗效果和康复水平, 建立了中 医药防治慢性筋骨病转化医学模式, 形成了中医药防 治慢性筋骨病的学术思想体系 [4 ] 。

1 慢性筋骨病的概念与临床表现

慢性筋骨病是由于人体自然退变, 并因创伤、 劳 损、 感受外邪、 代谢障碍等因素加速其退变, 造成脊柱、 骨与关节、 骨骼肌等部位筋骨动、 静力平衡失调, 出现 全身和局部的疼痛、 肿胀、 麻木、 肌肉萎缩、 活动受限等 症状体征的综合征 [5 ] 。

2 施杞教授防治慢性筋骨病的学术思想

(1)形成“调和气血法” 系列创新观点, 提出筋骨 退变新观点和防治新技术, 发展了“益气化瘀补肾法” 防治慢性筋骨病的学术思想、 治疗法则及系列方药, 形 成了中医药防治慢性筋骨病新的理论体系。

以 “调和气血法” 为防治椎间盘退变性疾病的临床 指导原则, 进一步阐述了益气化瘀补肾法延缓脊柱、 骨 与关节退变性疾病的疗效机理, 明显提高了临床疗效, 体现了中医药防治的优势与科学价值, 完善了“益气化 瘀、 补肾填精法” 防治慢性筋骨病临床规范化方案以及 辨证施治的规律。

开展芪麝丸(国家新药证书号:Z20090067)治疗神 经根型颈椎病的随机、 双盲、 安慰剂对照研究及其开放 性、 多中心再评价研究。在上海市 8 家医院共计纳入 2 023 例受试者(平均年龄 54. 5 岁)。根据安全性与剂 量关系结果, 证明临床常规用量(3. 75 g/次, 每日2 次) 为安全服用剂量;观察到受试者服用芪麝丸具有良好 的耐受性, 用药安全;芪麝丸在 1 个月治疗期内可显著 缓解神经根型颈椎病患者的颈部疼痛, 并改善其颈部 功能障碍, 具有较好的疗效;在更广泛的适应证患者 中, 观察到受试者基线分层的差异可影响疼痛缓解及 功能改善的疗效, 芪麝丸治疗神经根型颈椎病在治疗 期内 VAS 评分实测值历时性变化具有统计学意义 [4 ] 。 实验证明, 益气化瘀代表方剂芪麝丸具有抑制椎 间盘内炎症因子表达、 平衡细胞外基质合成与分解代 谢, 以及延缓椎间盘退变的作用 [6 ] 。有效组分麝香酮 可通过抑制 IL-1β 信号转导通路中 ERK1/2 和 JNK 信 号分子的磷酸化, 降低椎间盘炎症因子和降解酶表 达 [7 ] 。该系列研究证实了益气化瘀法治疗椎间盘和关 节退变的有效性和作用机理, 为气血理论在防治慢性 筋骨病中的应用提供了理论依据。 上述研究成果于 2011 年荣获国家科技进步奖二 等奖。

(2)创新了“补肾填精法” 临床与基础系列研究, 深刻揭示了“肾藏精” 与“肾主骨” 理论的科学内涵和 内在规律, 从基因、 蛋白、 细胞、 组织器官和整体角度, 多层次、 多角度、 全面系统地阐述了“肾” 对“骨” 的生 理和病理调控作用, 丰富了“肾主骨” 理论的现代生物 学内涵, 构建了 “肾骨系统” 。

在中医 “肾主骨” 理论指导下, 运用现代科学研究 方法发现了 “肾” 与“骨” 的相互作用规律, 揭示了补肾 中药防治慢性筋骨病的作用机制, 丰富了“肾主骨” 理 论的现代生物学内涵, 构建了“肾骨系统” , 提高了“肾 主骨” 理论的临床指导价值, 从而进一步发展 “肾主骨” 理论。

在中医药防治骨代谢性疾病的应用与基础研究方 面, 完成了温肾阳、 滋肾阴颗粒治疗原发性骨质疏松症 的多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照临床研究方案, 在 Clinical Trails 注册并发表, 并完成了 6 个月的治疗和 6 个月的随访 [8 ] 。治疗 6 个月后, 温肾阳、 滋肾阴颗粒治 疗组总有效率91%, 显著优于安慰剂对照组(26%), 并 能够显著提高患者的骨密度。采用“肾精状态评估系 统” 评价分析, 证明治疗后原发性骨质疏松症患者“肾 阳虚” 或 “肾阴虚” 状态都得到明显改善。治疗 6 个月 后, 温肾阳颗粒提高腰椎骨密度 2. 13%, 随访 6 个月后 还能够维持;滋肾阴颗粒提高腰椎骨密度4. 1%, 随访 6 个月后还能提高到 4. 7% [4 ] 。 证明 “肾精” 调控了“骨系统” 的状态, 不论是生理 性或病理性肾精亏虚, 都会导致骨的生物学功能和状 态降低, 发生骨质疏松、 骨质疏松性骨折、 骨髓抑制综 合征、 肾性骨病等慢性筋骨病 [4 ] 。临床试验和动物实 验结果均证明, 补肾中药及其有效组分防治骨质疏松 症、 骨质疏松性骨折、 骨髓抑制综合征、 肾性骨病等慢 性筋骨病, 疗效显著, 正是通过调控以 Wnt/β- Catenin、 BMPs 信号通路为主的“肾主骨” 物质基础的基因调控 网络的动态平衡, 实现“补肾填精” 治疗骨退变性 疾病 [9-10 ] 。

发现与“肾骨系统” 密切关联的关键信号分子是 BMP2/4/7、 β- catenin, 并发现了“双重调节骨代谢平 衡” 以及 “动态调节肾骨系统” 的规律。采用各种肾精 亏虚型模式动物, 证明了“肾精亏虚” 模式动物骨组织 内 BMP2/4/7、 β- catenin 表达降低, 导致骨代谢失平 衡 [10-11 ] 。证明了 BMPs、 β- Catenin 等作为“肾骨系统” 之间的物质基础, 共同发挥着“双重调节骨代谢平衡” 的作用。进一步证明了 β- Catenin 和 BMPs 共同作用促 进骨形成, β- catenin 调节 OPG/RANKL 通路, 抑制骨吸收, 实现了 “动态调节肾骨系统” 的作用 [10 ] 。发现了滋 肾阴、 温肾阳颗粒介导关键信号分子“双重调节骨代谢 平衡” 以及 “动态调节肾骨系统平衡” 的作用机制, 形成 了 “调和肾阴肾阳” 防治原发性骨质疏松症的整体观思 想。证明滋肾阴、 温肾阳颗粒及其有效组分能够增加 骨密度, 提高生物力学性能, 改善骨结构, 调控 β- catenin、 BMPs、 Runxs、 Notch 和 OPG/RNAKL 等信号通 路, 动态调节 “肾骨系统” 平衡 [4 ] 。建立了“证病结合、 分型论治、 调和肾阴肾阳” 防治原发性骨质疏松症的整 体性技术与方法体系。不仅在中医证候学角度关注到 患者的整体状态, 而且在病理学角度关注骨代谢变化 规律, 发展了 “肾主骨” 理论。

上述研究成果于 2015 年荣获国家科技进步奖二 等奖。

(3)证明了 “肾藏精” 本质是在神经- 内分泌- 免疫- 循环- 微环境(NEIC- Me)网络和细胞信号转导通路系统 调控下, 各种干细胞及其微环境生物功能与信息的综 合体现。 根据“肾主骨、 生髓、 通于脑” 的功能, 围绕“肾藏 精 ” “肾主骨” 基本规律研究, 开展了骨质疏松症 [8 ] 、 地 中海贫血 [12 ] 和老年性痴呆 [13 ] 的 “异病同治” 规律研究。 证明 “肾精亏虚” 是慢性病的主要共同病机 , “肾精 亏虚型慢性病” 表现为共同关键蛋白 NF- κB、 APP 等表 达异常;补肾填精中药可纠正慢性炎症刺激为主的 NEIC- Me 网络紊乱, 恢复干细胞内 Wnt/β- catenin [10-11 ] 、 Notch [14 ] 、 Jak/Stat [15 ] 等共同信号通路平衡, 促进干细胞 增殖和定向分化, 改善相应组织功能与定向修复。

系统阐释了 “肾精” 的现代科学内涵, 揭示中医理 论中的 “肾藏精” “补肾填精” 与干细胞的状态与调控 (“沉默” 与 “唤醒” )存在密切的相关性, 形成了新的具 有系统性的理论认识, 产生了广泛而深远的影响。 证明慢性炎症刺激导致的 “肾精亏虚” 是慢性病的 主要共同病机, 首次提出“肾精亏虚型慢性病” 包含以 “肾精亏虚” 为主要病因病机的一系列慢性病。利用基 因表达芯片数据库关联分析, 证明骨质疏松症、 地中海 贫血和老年性痴呆等慢性病均存在慢性炎症(IL-1β、 IL-6 和 PGE2 等)、 免疫因子调节 NEIC- Me 网络紊乱, 共同导致各种干细胞内 BMP、 Notch、 AKT、 Jak/Stat 等 信号通路中共同关键蛋白 NF- κB、 APP 等表达异常, 导 致干细胞功能和状态紊乱。

通过 “补肾填精法” 治疗上述疾病, 均可以有效改 善临床“肾精亏虚” 表现, 发挥“异病同治” 的共性规 律 。“补肾填精” 可以纠正慢性炎症、 免疫因子为主的 NEIC- Me 网 络 紊 乱, 恢 复 干 细 胞 内 Wnt/β- catenin、 Notch、 Jak/Stat 等共同信号通路平衡, 促进各种干细胞 增殖和定向分化, 改善相应组织功能与定向修复作 用 [16-18 ] 。中医 “补肾填精” 激活内源性干细胞的独特策 略, 推动了相关疾病中医诊疗实践的创新和提升, 也为 优化、 改进中医药防治“肾精亏虚型慢性疾病” 提供了 新的指标体系。

提出中医 “肾藏精” 的现代生物学基础是各种干细 胞及其微环境生物功能(沉默与唤醒、 增殖与分化)与 信息(细胞信号转导)的综合体现, 探讨了“肾精” 变化 与 NEIC- Me、 干细胞生物学功能改变的相关性 [19-20 ] 。 进一步研究显示, 补肾填精中药可能调控干细胞相关 基因的表达变化, 从而影响干细胞的生物学作用。展 示了从肾论治“肾精亏虚型慢性病” 具有共性调节规 律, 在 “肾藏精” 理论创新方面取得了实质性进展。 “肾精亏虚” 的诸因素(如久病、 应激等)和干细胞 关系研究已经成为重要的创新研究领域, 肾精和干细 胞相关性新理念的建立, 促进和激发了生命科学和现 代医学一系列创新研究, 为满足国家重要需求作出了 重要贡献。

(4)发现淋巴功能异常、 淋巴管结构异常与关节炎 症性、 退变性疾病密切相关, 淋巴结构和功能异常是参 与痰瘀型慢性筋骨病病理变化的关键环节, 并提出从 淋巴回流功能角度理解中医痹证理论的观点。 研究 “痰瘀” 和淋巴系统的相关性, 是探讨中医“痰 瘀” 理论的新思路。认为淋巴结构和功能异常是中医 “痰瘀” 理论的生物学基础之一, 初步建立了痰瘀证临 床评价和基础研究的技术平台 , “从痰瘀论治” 研究独 活寄生汤、 蠲痹汤、 防己黄芪汤、 牛蒡子汤及其有效组 分对淋巴结构和功能的影响, 寻找治疗类风湿关节炎 和骨关节炎的新靶点。

建立并应用对比增强核磁共振(MRI)和实时吲哚 菁绿(ICG)、 近红外(NIR)淋巴成像技术, 发现在关节 炎模型小鼠关节局部的淋巴管形成和淋巴回流与关节 病变呈正相关 [21 ] 。 发现 K/BxN 小鼠(一种诱导型类风湿关节炎模 型)在关节炎急性期(诱导 1 个月以内)淋巴回流功能 增强, 在慢性期(诱导 3 个月后)淋巴回流功能则降低。 之后给予 TNF- Tg 小鼠(一种慢性炎症性关节炎模型) 腹腔注射 VEGFR-3 中和性抗体来抑制淋巴回流功能。 结果发现, 阻断 VEGFR-3 会加重关节炎症和局部骨与 软骨缺损。之后将重组过表达 VEGF- C 腺病毒注射到 TNF- Tg 小鼠的踝关节内, 3 个月后, 发现 TNF- Tg 小鼠 踝关节旁淋巴回流功能增强, 踝关节内滑膜炎症减少, 骨和软骨损伤减少。结果表明, 淋巴回流功能和淋巴 管生成在慢性关节炎中起到重要的补偿作用, 促进淋巴回流功能是治疗炎症性关节炎潜在的手段 [22 ] 。此 外, 还发现 TNF- Tg 小鼠淋巴回流和淋巴波动的频率降 低, 伴随集合淋巴管上的淋巴管平滑肌细胞(LSMC)覆 盖面积减少, 淋巴管内皮细胞发生退变, LSMC 形态明 显变小;炎症因子可刺激 LEC 产生 NO, 损伤 LSMC, 最 终阻碍淋巴回流。提示淋巴管平滑肌细胞和淋巴管内 皮细胞共同参与了炎症性关节炎淋巴回流障碍 [23 ] 。 在手术诱导骨性关节炎模型中, 发现骨性关节炎 也伴随淋巴回流障碍。在骨性关节炎初期, 关节周围 毛细淋巴管分布和数量增多, 而集合淋巴管无明显变 化;在骨性关节炎晚期, 关节周围毛细淋巴管和集合淋 巴管的分布均减少 [24 ] , 从而明确了骨性关节炎与淋巴 功能的关系。 发现慢性炎症下淋巴回流功能下降, 关节炎加重, 这与中医痹证中 “不通则痛” 的观点一致。促进关节局 部 VEGF- C 表达, 或抑制 NO 产生, 改善淋巴回流功能, 可以减轻关节炎症, 与中医治疗痹证中“通则不痛” 的 观念相符。

进一步系统筛选了具有祛痹作用的中药复方和有 效组分, 发现独活寄生汤、 防己黄芪汤、 加味牛蒡子汤 和中药有效组分阿魏酸和三七总皂苷等可以促进淋巴 回流功能和改善关节炎症。三七总皂苷可通过调控 VEGF- C 的表达起到促进淋巴管生成的作用;阿魏酸可 以抑制 TNF- α 诱导的淋巴管内皮细胞表达 iNOS, 减少 NO 对 LSMCs 的损伤, 改善淋巴回流功能 [25-26 ] 。研究 结果提示, 具有祛痹作用的中药可通过促进淋巴回流 功能发挥治疗类风湿关节炎的作用, 提出了淋巴回流 功能障碍参与中医痹证形成的关键环节的学术 观点 [27 ] 。 (5)发展了“调和气血, 疏经理筋正骨” 手法治疗 学思想, 提出了“恢复筋骨平衡” 预防与治疗学观点。 延伸了伤科关于手法和导引的学术理念, 发展为“调和 气血、 动静结合、 筋骨并重” 防治 “慢性筋骨病” 的技术, 体现了 “治未病” 的思想。

证明了 “脊柱动、 静力失衡” 启动椎间盘、 脊柱小关 节退变, 提出 “恢复筋骨平衡” 的预防和治疗学思想, 为 非手术疗法防治 “慢性筋骨病” 奠定了理论基础。证明 了中药、 针灸、 推拿、 导引等疗法恢复筋骨平衡的疗效 机制:或调控动力性失衡(肌肉、 韧带), 或调控静力性 失衡(骨关节、 椎体、 椎间盘), 或两者兼顾。 结合 “动力失衡为先, 静力失衡为主” 的脊柱力学 失衡学说, 围绕 “恢复脊柱平衡” 的预防与治疗学思想, 先后形成了 “施氏十二字养生功” “颈椎保健操” “整颈 三步九法 ” “整腰三步九法” “整膝三步九法” “脊柱平 衡手法 ” “脊柱平衡导引术” 等特色技术方法 。“整颈 三步九法” 治疗脊柱退变性疾病的研究纳入国家“973” 计划中医理论专项研究中, 在上海市浦东新区 10 家基 层医疗单位推广 “整颈三步九法” 治疗颈椎病 ;“十二字 养生功” 成为国家中医药管理局第四批中医临床适宜 技术推广项目, 已经在上海及全国推广应用。 通过 “施氏十二字养生功” 治疗 250 例颈椎病的多 中心、 随机对照临床观察, 证明养生功可显著改善轻、 中度颈椎病患者颈项疼痛、 颈项功能障碍等临床症状, 并可提高轻度和中度的颈椎病患者的生活质量 [28 ] 。证 明 “整颈三步九法” 可显著减轻颈肩背痛及上肢放射 痛, 效果优于牵引疗法;并能改善头晕症状, 提高生活 质量 [29 ] 。 “调衡筋骨法” 有目的性、 针对性训练核心肌群和 骨骼肌;刺激骨膜、 增加骨量, 达到防治骨丢失、 改善骨 重塑和骨结构的目的;恢复“四肢关节” “脊柱关节” 等 运动装置、 负重装置的“自我恢复稳态” “自我恢复平 衡” 功能状态, 类似骨关节手术的 “固定” 作用。 形成了慢性筋骨病“治未病” 防治体系 。“未病先 防” 阶段降低慢性筋骨病患病率, 达到未病先防的目 的 ;“已病防渐” 阶段创新慢性筋骨病诊疗技术方法, 提 供相应循证医学证据, 治愈疾病、 既病防变 ;“病愈防 复” 阶段进一步巩固临床疗效, 降低复发率、 再手术率, 达到瘥后防复的目的。

3 结语

施杞教授研究团队在中医药防治“慢性筋骨病” 方 面取得的系列成果, 实现了“临床发现—基础阐明—转 化应用—理论创新” 的研究范式, 并纳入到国家级规划 教材。进一步揭示了中医药治疗慢性筋骨病的疗效机 制, 减轻了患者疼痛程度, 提高了生活及工作质量, 降 低了复发率, 减少了手术率及再手术率;进一步完善了 慢性筋骨病基础与临床规范化方案, 形成了精准队列 及高级别循证医学证据, 建立了慢性筋骨病重点实验 室和 “基地” 示范区, 从而发展创新了慢性筋骨病理论 体系。

参考文献:

[1] 胡蕴玉.“骨与关节十年” 与中国[J] . 国外医学·内分泌分册, 2003, 23(3):76.
[2] Woolf AD, Pfleger B. Burden of major musculoskeletal conditions[J] . Bull World Health Organ, 2003, 81(9):646-656.
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[4] 王拥军, 吴弢. 海派中医伤科系列丛书·石氏伤科施杞临证经验集 萃[ M] . 北京:科学出版社, 2016.
[5] 李晓锋, 叶秀兰, 王拥军. 施杞教授运用膏方治疗慢性筋骨病的学 术思想[J] . 中医杂志, 2012, 53(18):1543-1545.

作者:王拥军 梁倩倩 唐德志 舒冰 崔学军 莫文 胡志俊 李晨光 李晓锋 赵东峰 徐浩 王晶 王腾腾 叶秀兰 叶洁 卢盛 施杞
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