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糖尿病

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基于中医阴阳理论认识糖尿病视网膜病变中VEGF与PEDF的平衡关系

中医中药秘方网 www.21nx.com 发布时间:2018-05-07
阴阳学说源于中国古代哲学思想, 用来概括自然 界相互关联的某些事物或现象对立双方的属性 [1 ] 。阴 阳学说被广泛用来说明人体的组织结构、 生理功能、 病 理变化, 并指导疾病的诊断和治疗, 贯穿中医药实践的 全过程。糖尿病属于中医的“消渴” 范畴, 糖尿病视网 膜病变(diabetic retinopathy, DR)中医病名为“消渴目 病” , 属于中医“视瞻昏渺” “云雾移睛” 等范畴。DR 作为糖尿病主要的微血管并发症之一, 是导致成人不 可逆失明最主要的视网膜血管性疾病 [2 ] 。DR 的发病 机制复杂, 血 - 视网膜屏障(blood - retinal barrier, BRB)破坏以及视网膜新生血管形成是其最重要的病 理改变 [3 ] 。而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和色素上皮衍生因子(pigment ep- ithelium - derived factor, PEDF) 作为血管生成因子与 血管抑制因子的一对典型代表, 是与 DR 发生发展联 系最为紧密的一组细胞因子, VEGF 与 PEDF 失衡是 引起 DR 血 - 视网膜屏障破坏、 视网膜新生血管形成 的重要原因。VEGF、PEDF 虽属于西医学体系, 却是 一组具有阴阳属性的细胞因子, 与中医阴阳理论具有 诸多联系。

1 VEGF、 PEDF 与糖尿病视网膜病变

VEGF 首先是作为一种增加血管通透性的分子被 发现的, 广泛分布于人和动物体内多种组织器官如大 脑、 眼、 肝脏、 肾脏。在眼部, 视网膜的 Müller 细胞、 周 细胞、 色素上皮细胞和内皮细胞均能分泌 VEGF, 但水 平及表达程度均较低, 这种低分泌以及低表达状态有 利于眼部血管正常功能的维持, 病理状态下 VEGF 过 度表达将引起血管渗漏以及新生血管形成 [4 ] 。目前大 量的临床和动物实验均表明血液和组织中的高糖环境 刺激促新血管新生因子大量产生是 DR 发生的重要机 制, 其中 VEGF 被公认为是最重要的因子之一 [5 -7 ] 。 高水平的 VEGF 是导致 DR 血 - 视网膜屏障破坏, 引 起视网膜渗出、 出血、 水肿及新生血管形成的关键因 素, 且早期 DR 的 BRB 破坏是 VEGF 依赖性的。 PEDF 是一种多肽类因子, 最早由 Tombran - Tink 等 [8 ] 从人胎儿视网膜色素上皮细胞培养调理液中分离 出来, 属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族。视网膜色素上 皮细胞、 视网膜 Müller 细胞是眼内 PEDF 的主要来 源 [9 ] 。PEDF 具有强大的抑制血管再生的作用, 也是 一种细胞外神经营养因子 [9 -10 ] 。PEDF 通过 Fas - FasL 受体区别新生血管的内皮细胞和正常血管内皮细胞, 促使新生血管的内皮细胞发生凋亡, 而正常的视网膜 血管内皮细胞免受损害 [11 -12 ] 。目前大量研究表明 DR 患者眼局部 PEDF 水平明显低于正常人, 在增殖性糖 尿病视网膜病变患者中表现更为突出, 其在机体内的 具体发生机制尚不明确。

2 VEGF 与 PEDF 的阴阳关系

《素问·阴阳应象大论》 曰 :“天地者, 万物之上下 也;阴阳者, 血气之男女也;左右者, 阴阳之道路也;水 火者, 阴阳之征兆也;阴阳者, 万物之能始也” 。阴阳 属性的划分对人体而言, 凡具有中空、 外向、 弥散、 推 动、 温煦、 兴奋、 升举等特性的事物及现象统属于阳, 而 将具有实体、 内守、 凝聚、 宁静、 凉润、 抑制、 沉降等特性 的事物及现象统属于阴 [1 ] 。笔者根据 VEGF 与 PEDF 在机体中发挥不同生物学效应, 定义 VEGF 属阳, PEDF 属阴, 此阴阳二气在正常的机体内存在着对立 制约、 互根互用、 自和与平衡的关系, 对维持正常的视 网膜内环境以及血 - 视网膜屏障的完整具有重要的意 义。此阴阳二气的平衡失调导致血 - 视网膜屏障破 坏, 引起或促进了 DR 的发生、 发展。

2. 1 对立制约 《素问·生气通天论》 曰 :“阴平阳 秘, 精神乃治。 ” 阴平阳秘简言之即为阴阳平衡、 协调 的状态。然而阴阳平衡绝非静止的平衡, 而是在相互 的制约中得到的动态平衡, 是阴阳双方相互对立、 相互 制约的结果。生理状态下, VEGF、 PEDF 这对阴阳关 系在对立制约的斗争中保持着动态的平衡。VEGF 作 为一种渗漏因子, 可以促进血管内皮细胞分裂与增殖、 增加毛细血管通透性、 促进新生血管形成, 在创伤愈 合、 胚胎发育等生理过程起着重要的作用。在健康人 的眼部, VEGF 担负着维持原有血管密度以及维持生 理性血管通透性而运输营养物质的使命 [13 -14 ] 。PEDF 作为目前认为已发现的最强大的抑制血管再生因子, 具有很强的新生血管抑制作用。PEDF 在正常人的房 水、 玻璃体腔内浓度较高, 以维持角膜、 晶状体、 玻璃体 以及眼底部分组织的无血管结构 [14 ] 。由此可见, VEGF、 PEDF 这对阴阳关系在生物学效应上的对立制 约作用对维持眼部正常的生理功能具有重要的意义。 病理状态下, VEGF 与 PEDF 之间仍具有对立制约的 特性。一方面视网膜血管内皮细胞和 Müller 细胞的 VEGF 表达在 PEDF 作用下可被明显下调, 且 PEDF 可 以竞争 VEGFR 受体, 抑制 VEGF 促血管渗漏与新生血 管形成的作用;另一方面 DR 患者的高糖及缺血缺氧 状态可通过多种途径诱导 VEGF 表达升高, 高水平的 VEGF 又可通过其下游调节, 下调 PEDF 的表达。

2. 2 互根互用 《素问·阴阳应象大论》 曰 :“阴在 内, 阳之守也;阳在外, 阴之使也。 ” 指出阳以阴为基, 阴以阳为偶, 阴阳相互为用, 不可分离。眼部视网膜的 Müller 细胞、 视网膜色素上皮细胞均能分泌 VEGF、 PEDF, 他们二者具有同源性, 具有相互依存, 相互为用 的关系。正常眼内, 在 PEDF 充分发挥抑制血管新生 作用的前提下, VEGF 才能正常发挥其生理效应而不 引起病理反应。DR 状态下, 视网膜局部存在高水平 的 VEGF 及低水平的 PEDF, 如不通过药物治疗使 VEGF、PEDF 恢复新的阴阳平衡, 必将导致视网膜新 生血管形成、 新生血管性青光眼, 最终导致失明、 眼球 萎缩, 即 “孤阴不生, 独阳不长” 。

2. 3 自和与平衡 阴阳的自和与平衡是指阴阳双方 维持和恢复其协调平衡状态的能力和趋势。VEGF、 PEDF 这对阴阳关系通过对立制约以及互根互用在眼 部保持着动态平衡。

眼部 VEGF、PEDF 的表达水平并不固定, 而是在 一个正常范围内波动, 且在不同的生长发育阶段以及 不同的机体状态下二者之间的平衡状态也不同, 这说 明此阴阳二气具有维持和恢复平衡的能力。幼儿时期 由于眼部发育的需要, 要维持眼部无血管组织以及眼 部血管正常的发育, VEGF 与 PEDF 这对阴阳处于一 种相对较高水平的平衡状态;成年后则处于较低水平 的阴阳平衡状态。患有糖尿病时, 眼部处于高糖的内 环境下, 异常的糖酵解途径以及氧化应激导致视网膜 内 VEGF 表达升高, PEDF 表达降低, 且丧失了自和平 衡的能力, 促进了 DR 血 - 视网膜屏障的破坏。 3 调整阴阳平衡是治疗 DR 的基本原则和方法 目前抗 VEGF 治疗已成为治疗 DR 新生血管以及 黄斑水肿的一个新热点且临床疗效突出, 其目的即为 抑制 DR 患者眼部过多的 VEGF, 以期重新恢复 VEGF 与 PEDF 这对“血管生成开关” 的稳定。目前大量的 临床研究报道, 玻璃体腔内注射抗 VEGF 药物在短期 内可明显的下调眼局部 VEGF 的水平, 达到治疗 DR 新生血管以及黄斑水肿的目的。此外, 对 DR 患者视 网膜进行激光光凝法治疗, 最终产生的效应仍然是降 低视网膜对氧的需求, 改善视网膜缺血缺氧状态, 降低 视网膜局部 VEGF 水平。由此可见, 西医的各种治疗 方法都旨在恢复 VEGF 与 PEDF 之间的平衡。DR 的 中医治疗方面, 由于 DR 的基本病机早期以气阴两虚 为主, 中期以肝肾亏虚为主, 晚期以阴阳两虚为主, 因 此治疗方法各期均以调整阴阳为基本原则 [15 ] 。在治 疗方法上, 虽然中医、 西医各不相同, 但目的都是在恢 复不同水平的阴阳平衡。

本文运用中医阴阳理论对在 DR 发生、 发展过程 中具有重要意义的一对细胞因子即 VEGF 与 PEDF 平 衡关系进行阐述, 期望为理解 DR 中 VEGF 与 PEDF 失 衡打开新的视野, 拓展中医理论的概念范围。

来源:辽宁中医杂志 作者:秦学维 谢学军
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