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精准医学时代癫痫的中西医研究及思考

中医中药秘方网 www.21nx.com 发布时间:2018-05-12
2015年1月奥巴马在政府咨文中推出 “精准医学 计划 (Precision Medicine Initiative) ” 方案, 精准医学 成为全球学术界和公众关注的热点, 精准医疗也被 纳入我国 “十三五” 重大科技专项计划。 癫痫其病 因、 病机复杂, 治疗手段局限, 更需要个体化、 精准 化治疗。 本文将浅谈精准医学的模式在癫痫疾病领 域的研究进展。

精准医学的发展

1. 精准医学的兴起 1953年, James D.Watson和 Francis Crick首次发现DNA双螺旋结构 [1] 。 2003年, 由美国、 英国、 法国、 德国、 日本和中国6个国家共同完成对 人类基因组DNA的30亿个碱基对的序列草图绘制 [2] 。 2011年, 由美国科学院、 美国工程院和美国国立卫生 研究院及美国科学委员会等部门共同发表的《迈向 精准医学: 建立生物医学与疾病新分类学的知识网 络》 中, 对 “精准医学” 进行详细的阐述。 2015年1月, 奥巴马在国情咨文中提出推动 “精准医学计划” , 计划在2016年投入2.15亿美元 [3] 。 在我国, 2015年3 月, 科技部宣布启动中国的精准医学计划, 2016年度 启动精准医学重点项目61个。 精准医学被列为我国 “十三五” 重大科技专项计划和健康保障发展问题 研究。

2. 精准医学的内容 精准医学并不是对每个个 体制定一套治疗方案。 奥巴马的 “精准医学计划” , 内容包括启动百万人基因组计划, 资助癌症的基因 组研究, 建立评估基因检测的新方法, 制定相关的 标准和政策保护数据安全, 推动公立和私立医疗机 构合作。 美国国立卫生研究院Francis S Collins院长 在《新英格兰杂志》上对精准医学的定义: 在个体 基因特征为基础, 结合环境、 生活方式找到对疾病 进行干预和治疗的最佳方法, 并向临床实践提供科 学依据 [3-4] 。 因此, “精准医学” 包括狭义和广义上 的定义, 狭义的精准医学, 即是个体治疗, 以基因 组学为基础, 对大样本的人群及特定疾病进行生物 学的分析筛查, 精确寻找疾病的病因和治疗靶点, 以实现对疾病和特定亚群进行个性化治疗医学研 究 [5] ; 广义的 “精准医学” , 不仅利用基因组学技术, 是基于大样本生物学信息库、 多种组学技术、 大数 据分析技术的, 还应涵盖最先进的技术, 实现精准 的疾病分类和精准诊断, 制定个性化的预防及治疗 方案。

精准医学是一种颠覆性的医学新模式, 它具体 实施是一项庞大的系统工程 [6] 。 主要包括以下几方 面: ①精准化基因生物和临床信息数据库。 大样本的 基因生物、 临床信息库是精准医学的研究基础。 基于 符合精准医学标准的大型队列研究和样本收集, 收 集人群的多种组学(基因组、 蛋白组、 代谢组、 表型 组等) 、 临床资料数据, 以及其他环境、 经济、 社会因 素等, 构建疾病综合信息网络。 如, 英国2013年实施 的 “十万人基因组计划” [7] 、 美国疾病控制与预防中 心2015年启动的 “公共卫生基因组学知识库” 建设, 目的就是构建基因组的科学数据库。 在我国, 首都医 科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队建立的脑 血管病及神经系统疾病的临床资料和生物信息库, 北京协和医院、 天津市肿瘤医院等也相继建立精准 生物数据库。 ②多种组学研究。 综合性、 多层次的 组学研究是精准医学的研究核心。 积极推动新型基 因测序技术和包括结构基因组学、 功能基因组学、 药物基因组学、 表型组学、 代谢组学、 表观基因组学 以及蛋白组学等多种组学的发展, 研究疾病的病因 病机, 最终实现药物精准治靶点治疗。 如, 复旦大学 承担的 “人类表型组计划” , 在分子、 细胞、 组织不 同水平收集患者信息, 同疾病表型分析, 确定组学- 临床表型联系。 还有人类单倍体型图计划 (Hap Map 计划) 、 千人基因组计划以及ENCODE计划 [8] 等诸多 国际合作基础计划, 推动多组学的发展。 ③精准医 学的应用转化。 由基础研究向临床应用转化是最终 目的和关键环节。 通过高质量前瞻性大型队列研究 和生物数据库的建立, 寻找疾病新的生物标志物, 建立组学-表型数据的联系, 实现药物靶向治疗; 利 用先进诊断设备、 大数据诊疗系统实现精准诊断、 亚型人群精准用药, 疾病高风险因素人群的筛查和 预防。 如, 在肿瘤的精准治疗研究中, 靶向药物吉非 替尼、 埃罗替尼等EGFR抑制剂在EGFR基因突变型 的非小细胞肺癌(NSCLC)靶向特异性治疗中效果 明确。

精准医学时代癫痫研究

癫痫是一种大脑神经元异常放电, 引起短暂中 枢神经系统功能失常的慢性脑部疾病。 全球共有癫 痫患者约为3 000万, 每年新发患者约为210万 [9] 。 我 国至少有900万癫痫患者 [10] 。 癫痫其病因、 病机复 杂、 危害大, 治疗手段局限, 更需要个体化、 精准化 治疗 , 目前精准医学研究主要包括以下几个方面。

1. 癫痫生物和临床信息数据库的构建 生物和 临床信息数据库的构建是基础。 通过高质量的符合 精准医学标准的前瞻性大型队列研究和对多种组 学、 临床资料数据及环境、 经济、 社会因素等多层次 的数据收集, 建立共享数据平台, 挖掘寻找遗传基 因谱, 寻找癫痫新的生物标志物, 建立癫痫组学-表 型数据的联系, 实现药物靶向治疗, 高风险因素人群 的筛查和预防。 2016年, 由复旦大学、 北京大学等10 家单位联合启动癫痫精准医学数据库, 计划记录2万 例癫痫患者数据库, 绘制我国癫痫疾病突变谱, 研 究新的靶向药物。 英国 “十万人基因组计划” [7] 、 美国 “公共卫生基因组学知识库” 、 Hap Map计划、 千人基 因组计划以及 ENCODE计划 [8] 等诸多基础计划, 也包 括癫痫的生物学数据库建立。

2. 癫痫基因组学研究 基因组学是精准医学的 核心。 癫痫遗传方式的复杂多变性, 迄今为止已发现 了70余个相关候选基因与癫痫相关 [11-20] , 包括与编 码离子通道蛋白、 配体门控及相关调节因子、 膜蛋白 或参与信号转导的酶和细胞因子。 如基因多态性研 究方面良性家族性新生儿痉挛, 其基因变异点最初 定位于20号染色体长臂上, 后在8号染色体上发现变 异位。 近期研究发现, 两个电压门控钾通道蛋白的基 因突变位点KCNQ2(20q13.3) 、 KCNQ3(8q24) 。 又 如特发性全面发作癫痫患者, 携带KCNJ10 Cys271 等 位基因者的易感性明显低于野生型KCNJ10 Arg271 等位基因纯合子基因者 [12] 。 抗癫痫药物代谢同样与 基因相关 [16] 。 日本有研究证实, CYP2C19基因缺陷 者服用苯妥英钠后最大催化速度(V max ) 比正常人低 14%, 而且CYP2C9和CYP2C19酶都有缺陷者代谢能 力更低 [17-18] 。 苯巴比妥的主要代谢酶是CYP2C19、 CYP2C9和CYP2E1, 卡马西平的代谢酶CYP3A4均 与基因差异相关 [19-20] 。 而对于耐药性研究方面, Sisodiya S M等 [13] 研究发现, 欧洲高加索人群中在 P-gp编码基因ABCB1 rs1045642位点上CC基因型 显著多于TT基因型。 Zimprich发现耐药性癫痫患者 ABCB1基因rs1128503、 rs2032582、 rs1045642 3个 SNP位点存在连锁不平衡 [14] 。

3. 癫痫诊疗技术的发展 通过精准数据库和多 组学研究, 筛选潜在的癫痫治疗靶点, 予以靶向精准 用药, 以提高治疗效率, 降低治疗成本。 同时新型脑 电信号技术、 功能成像技术、 神经导航系统、 神经调 控等新技术不断应用与临床精准诊断、 治疗。 如, 德 国BrainLab术中神经导航系统, 利用高精度核磁扫描 图像, 将大脑的核团、 血管结构、 特别是神经纤维传 导束与病灶的结构关系清晰三维展示, 实现 “实时精 确融合” , 精确定位。

4. 精准医学模式下中医药防治癫痫研究 中医 药精准治疗癫痫有多组分、 多靶点、 多层次的作用 机制。 大量研究证实, 中药单体及中药复方通过调控 基因表达, 控制癫痫发作 [21-24] 。 方永奇等 [21] 、 朱晓琴 等 [22] 发现, β-细辛醚、 川芎嗪等能抑制c-fos的表达, 具有抗癫痫放电作用。 黄志凌等 [23] 发现, 姜黄素能 抑制诱导基因p53表达, 从而在癫痫持续状态后发挥 神经元保护作用。 在多耐药蛋白表达方面, 中药也发 挥重要作用。 如, 谢炜等 [25] 发现柴胡皂苷a(SSa)能 减轻难治性癫痫大鼠的癫痫发作级别且抑制多药耐 药蛋白 (P-GP) 的表达; 史国军 [26] 发现, 柴胡舒肝散 可抑制多药耐药蛋白P-GP、 MRP1及上游基因mRNA 表达。

中医药在精准医学时代可大有做为, 前景广阔。 中医的 “辨证论治” “同病异治” “异病同治” 理念与 精准医学的 “亚型人群分组” “靶向给药” 要求不谋 而合 [27-28] 。 中医药的精准医疗建设, 目前主要包括以 下几个方面: ①中医信息库: 通过建立标准电子病历 系统, 收集、 分析和整合不同群体健康及患者人群的 病、 证、 症要素, 构建中医精准症素信息数据库 [29] 。 ②多组学研究: 利用表观基因组、 蛋白质组、 代谢组 等多种组学研究, 探究 “分子-细胞-基因-疾病-证 候” 机制, 研究 “中药(组分)-非靶标基因-症候” 相关性; 用网络药理学的方法筛选有效的药物或方 剂; 结合现代医学体系, 实现精准的病证分类和诊 断, 制定个性化的诊疗方案 [27] 。 ③中医成果转化: 加 强对重大疑难疾病、 常见病、 多发病、 慢性病和传染 病的中医药防治研究; 包括继承、 整理和挖掘中医 药古籍; 推动 “医研企” 协同创新, 推动卫生与健康 科技成果的开放共享。 实现精准的诊断、 多靶点、 多 途径精准治疗及预防, 在中医药基础理论的指导下 , 以期推动中医药精准医疗的发展。

结语

精准医学最终目是针对患者实际情况的个体化 医疗, 实现患者获益最大化。 但是目前精准医学尚不 完善, 疾病的发病和治疗并非为基因所单独决定的, 还受环境、 社会、 经济因素影响; 在实验技术方面, 如何保障检测的准确性和可重复性; 如何筛选并选 择可用于疾病发生、 复发、 治疗的靶分子群也是关键 难题。 但目前精准医学仍处在起步阶段, 要实现精准 诊断和精准治疗, 还有很长一段路要走。 随着医学的 进步, 精准医学模式的发展, 最终会找到治疗癫痫的 最佳手段。

来源:中华中医药杂志 作者:张林 钟艳 全淑林 刘叶辉 石学慧 李振光 王净净
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